1月6日，生命科学学院鲍洪宇课题组在《核酸研究（Nucleic Acids Research）》（中国科学院二区Top，IF=13.1）在线发表题为《噬菌体烟酰胺ADP-核糖转移酶Namat通过选择性钳的结构演化实现对ADP-核糖焦磷酸（ADPR-PP）的专一性识别（Structural Evolution of the Selectivity Clamp Confers ADPR-PP Specificity in Namat, a Phage Nicotinamide ADP-Ribose Transferase》的研究论文。该院硕士研究生蓝梅梅、韩意臻和深圳医学院副研究员徐莉为论文的共同第一作者，该院鲍洪宇教授、滕衍斌副教授和生命科学与医学工程学院汪娜副教授为共同通讯作者，学校为第一完成和通讯作者单位。
当前，抗生素在医疗和农业领域的过度使用对细菌形成了持续的选择压力，致使多药耐药性问题日益严峻，已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。在这一背景下，噬菌体凭借其独特的宿主特异性以及相对较低的不良反应风险，重新成为抗生素替代疗法的研究热点。在漫长的进化历程中，细菌与噬菌体展开了一场持续数十亿年的分子军备竞赛。细菌构建了多层防御体系以抵御噬菌体的侵袭与复制，而噬菌体则不断进化出能够瓦解宿主免疫系统的应对策略。其中，NAD⁺耗竭是细菌抵御噬菌体感染的一种有效防御机制。2024年，《自然》杂志报道了一种全新的噬菌体反制系统——NARP1。该系统巧妙利用细菌NAD⁺耗竭过程中的产物重新合成NAD⁺，从而保障噬菌体的正常增殖。然而，该系统中核心酶的底物选择性分子机制此前尚不清晰。
为此，研究团队解析了NARP1的关键连接酶Namat分别与烟酰胺（NAM）和NAD⁺结合的高分辨率晶体结构，并基于复合物结构开展了关键氨基酸突变、生化与系统发育分析研究。研究团队发现：Namat保留了与宿主同源酶Nampt相似的保守催化核心，但在活性口袋入口处演化形成一个由“可变环（SCL）和保守螺旋（SCH）”组成的“选择性夹钳”，特异性识别ADPR-PP的腺嘌呤环，从而选择性偏好ADPR-PP而非Nampt的底物PRPP。功能实验表明，催化核心与选择性夹钳对于NARP1的NAD⁺重构以及对抗NAD⁺枯竭型防御功能都至关重要。在这些认识的指导下，研究团队鉴定出具有相似酶活性的NARP1细菌同源物。这些发现界定了Namat底物选择性的结构基础，并为后续的酶分子定向改造以及工程化噬菌体的研发奠定了坚实的结构生物学基础。
本研究获安徽省高校科研重点项目（2023AH050551、2022AH050684）、安徽省自然科学基金青年B类（2508085Y012）和国家自然科学基金青年C类（32401018）等项目资助。（生命科学学院）
论文链接：
https://academic.oup.com/nar/article/54/1/gkaf1492/8415838